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Prof. Dr. Manuel Casanova

Uma das grandes descobertas científicas de 2018 para os Transtornos do Espectro do Autismo foi o aprofundamento do conhecimento de que existe uma preponderância de mutações de novo (novas), raramente encontradas em indivíduos neurotípicos, nas regiões regulatórias do Genoma humano nos indivíduos com Autismo. Essas regiões, quando conservadas suas funções, ajudam a regular as expressões de outros genes na codificação de proteínas e na expressão do RNA. Esses achados, adicionados ao nosso entendimento da complexidade da genética subjacente ao Autismo, abre a hipótese de uma grande porção do genoma serem potenciais áreas de interesse. Na média, essas mutações são tipicamente não tão penetrantes como mutações em proteínas codificadas, potencialmente gerando fenótipos mais heterogênios (An et al., Science, 362: 2018).
Variantes comuns diferentes podem afetar a expressão de mutações raras no mesmo indivíduo e podem aliviar ou exacerbar os fenótipos autísticos (Castel et al., 2018). Variantes comuns contribuem com ao menos 8% desse efeito (Niemi et al., 2018). Apesar dessas variantes comuns ajudarem a explicar a maioria dos casos do autismo, as mesmas podem ser encontradas nos indivíduos de desenvolvimento típico. É somente quando as variantes comuns são combinadas com uma variação de antedecentes genéticos que o risco para o autismo será modulado. Por exemplo, existe uma variante comum particular no gene SHANK3 (rs76224556) associado com o autismo. Isso sugere que tratamentos usados em condições associadas ao SHANK3, como a síndrome de Phelan McDermid, podem ser úteis nos indivíduos em questão (Quin et al., 2018)

Referências:

An J-Y, Lin K, Werling DM< et al. Genome-wide de novo risk score implicates variation in autism spectrum disorder. Science 362(6420): eaat6576, 2019.

Castel SE, Cervera A, Mohammadi P, et al. Modified penetrance of coding variants by cis-regulatory variation contributes to disease risk. Nat Genet 50(9):1327-1334, 2018.

Niemi MEK, Martin HC, Rice DL, et al. Common genetic variants contribute to risk of rare severe neurodevelopmental disorders. Nature 562(7726):268-271, 2018.

Qin L, Ma K, Wang ZJ, et al. Social deficits in Shank3-deficient mouse models of autism re rescued by histone deacetylase (HDAC) inhibition. Nat Neurosci 21(4): 564-575, 2018.